Medikaman imunoterapi kansè ki rele PD-1 inibitè yo lajman itilize pou ankouraje sistèm iminitè a pou konbat kansè, men anpil pasyan swa pa reponn a dwòg sa yo oswa devlope rezistans. Yon nouvo kandida dwòg ti molekil ki rele ABBV-CLS-484 k ap teste nan yon premye etap esè klinik vize amelyore repons pasyan an nan imunoterapi sa yo.
Koulye a, nan yon nouvo etid, chèchè nan The Broad Institute, AbbVie, ak Calico Life Sciences rapòte ke ti molekil dwòg ABBV-CLS-484 ralanti kwasans timè ak amelyore siviv nan sourit eksperimantal atravè de mekanis diferan - fè timè. pi sansib nan atak iminitè ak ranfòse aktivite selil iminitè yo. Rezilta yo te pibliye sou entènèt 4 oktòb 2023, nan Lanati anba tit "Inibitè PTPN2/PTPN1 ABBV-CLS-484 debouche iminite ki pisan anti-timè".
Molekil la travay pa bloke pwoteyin PTPN2 ak PTPN1, ki nòmalman fèmen kapasite yon selil pou santi siyal ki aktive selil iminitè yo. Otè sa yo te jwenn ke lè yo anpeche PTPN2/N1, molekil la vire selil iminitè yo rele selil T ak selil NK nan tiyè selil timè ki pi efikas, pandan y ap fè selil timè yo pi vilnerab a atak. Bloke PTPN2/N1 ede tou redwi fatig T-selil, ki se yon kalite malfonksyònman T-selil yo panse yo dwe nan rasin rezistans nan sèten imunoterapi kansè.
Molekil la travay pa bloke pwoteyin PTPN2 ak PTPN1, ki nòmalman fèmen kapasite yon selil pou santi siyal ki aktive selil iminitè yo. Otè sa yo te jwenn ke lè yo anpeche PTPN2/N1, molekil la vire selil iminitè yo rele selil T ak selil NK nan tiyè selil timè ki pi efikas, pandan y ap fè selil timè yo pi vilnerab a atak. Bloke PTPN2/N1 ede tou redwi fatig T-selil, ki se yon kalite malfonksyònman T-selil yo panse yo dwe nan rasin rezistans nan sèten imunoterapi kansè.
Doub mekanis aksyon molekil la - vize tou de selil timè yo ak selil iminitè yo - inik konpare ak lòt imunoterapi kansè, ki gen ladan dwòg PD-1, ki otè sa yo kwè ka eksplike poukisa molekil la tèlman efikas nan modèl bèt epi li ka pa. menm bezwen itilize nan konbinezon ak lòt dwòg, tankou terapi anti-PD-1.
AbbVie ak Calico Life Sciences te dekouvri molekil la, ki rele ABBV-CLS-484, an 2017, apre chèchè ki soti nan The Broad Institute's Tumor Imunotherapy Discovery Engine (TIDE) te jwenn jèn PTPN2 a se yon sib iminoterapi pwomèt kansè (Nature, 2017). , doi:10.1038/nature23270). Kounye a konpayi yo ap fè esè klinik Faz 1 sou molekil sa a ak yon lòt molekil ki gen rapò ki rele ABBV-CLS-579, yo devlope tou.
Doktè Robert Manguso nan Broad Institute, ko-korespondan otè papye a, te di, "Sa a se yon opòtinite san parèy pou evalye kijan repons iminitè a ap travay. Kapasite pou plis eksplore chemen siyal sa a nan etid klinik yo vrèman enpòtan."
Manguso ak Kathleen Yates ko-dirige pwogram TIDE nan Broad Institute, ki sèvi ak ekran CRISPR ak lòt zouti pou idantifye sistematik jèn tankou PTPN2 nan bèt ke kansè yo itilize pou evade terapi iminitè yo. Baumgartner, prensipal rechèch syantis nan AbbVie, se ko-premye otè papye a. Anplis Manguso ak Yates, Jennifer Frost, yon chèchè AbbVie, ak Philip Kym, vis prezidan chimi medsin mondyal nan AbbVie, ko-dirije etid la an kolaborasyon ak syantis Calico Life Sciences.
Yates te di, "Li toujou avegle m 'ke nou te soti nan dekouvri yon sib an 2017 pou nou te kòmanse teste dwòg la sou pasyan an 2020. Sèvi ak patenarya sa yo, resous, teknoloji tankou CRISPR, ak kapasite yo nan chimi medsin AbbVie a - tout bagay sa yo. faktè sa yo reyini ansanm epi li santi l tankou klike sou bouton pou avanse rapid la."
Dekouvèt inibitè sit aktif PTPN2/N1 ABBV-CLS-484.
Imaj ki soti nan Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7.
Imaj ki soti nan Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7.
Dekouvri yon mekanis ki gen potansyèl pou chanje lavi moun se youn nan pati ki pi enteresan ak rekonpanse nan yon syantifik dekouvèt dwòg, "Baumgartner te di. Nou travay chak jou ak yon sans de ijans ak devouman paske nou konnen ke pasyan yo ap tann pou. Nou travay avèk patnè nou yo nan Calico Life Sciences ak Broad Institute, nou kapab dekouvri, karakterize ak devlope molekil inovatè sa yo rapidman.
Kym te ajoute, "Idantifye oralman byodisponib dwòg ti molekil ki vize sit aktif nan analog fosfataz se yon gwo defi. Vreman vre, efò anvan yo pa endistri pharmaceutique pou devlope inhibiteurs vize sit aktif fosfataz yo te san siksè, e kòm yon rezilta, li. se lajman rekonèt kòm yon klas nan sib 'undruggable' Se poutèt sa, li trè enteresan pou wè kolaborasyon sa a reyisi nan lanse premye nan klas kandida klinik sa a."
Marcia Paddock, ko-otè papye a ak responsab nouvo devlopman sib nan nkoloji nan Calico Life Sciences, te di, "Kolaborasyon twa-fason sa a ant Calico Life Sciences, The Broad Institute, ak AbbVie demontre ke pi bon karakteristik akademik yo konbine avèk karakteristik yo ki pi bon nan endistri ka akselere pwogrè syantifik - nan ka sa a, tradwi bonè byolojik ak sib dekouvèt nan konpoze klinik, premye inibitè yo li te ye nan sit la aktif fosfataz."
Kontwole kansè
Nan 2017, nan yon eksperyans ki ta vin pi ta vin baz pou TIDE, Manguso ak chèchè ki gen ladan W. Nicholas Haining (lè sa a nan Dana-Farber Cancer Institute, kounye a nan Arsenal Bio) sistematik penyen nan prèske 2,400 jèn kansè nan sourit, kap chèche jèn ki te fè timè melanom yo plis oswa mwens sansib a PD-1 inhibiteur PD-1 inhibiteur. Yo te vize jèn PTPN2 la epi yo te jwenn ke lè yo te frape jèn nan te fè selil timè yo pi sansib a terapi anti-PD-1.
Men, Manguso ak Yates te gen yon lòt rezon pou espwa: PTPN2 trè eksprime nan selil T, ak etid anvan yo te montre ke frape l 'soti ka ede aktive selil sa yo, kidonk amelyore kapasite yo nan kontwole timè. ki anpeche siyal nan yon chemen iminitè enpòtan ki rele JAK-STAT.
Sepandan, paske fosfataz sa yo chaje anpil, konpayi pharmaceutique yo te plede pou kreye inhibiteurs ki mare nan sit aktif fosfataz la. Sa vle di ke dwòg yo ki mare yo dwe tou chaje fòtman, ki fè li difisil pou yo travèse manbràn selilè a epi antre nan selil la.
Te gen prèv nan literati a ke sa a ta trè difisil, men AbbVie rezoud pwoblèm sa a nan yon fason trè Intrepid, "Manguso di. Kilti optimis sa a te trè enpòtan nan siksè final la nan pwojè a."
Syantis AbbVie yo te reyisi desine yon ti molekil ki rele ABBV-CLS-484 ki antre nan selil yo epi ki kole ak PTPN2 ak PTPN1 fosfataz yo. Timè nan bèt yo trete ak molekil la te grandi pi dousman epi yo siviv pi lontan pase nan bèt ki pa trete, sa ki sijere ke ABBV-CLS-484, kontrèman ak anpil lòt imunoterapi émergentes, ka travay poukont li.
Otè sa yo te jwenn tou ke sourit trete ak tou de molekil la ak yon dwòg anti-PD-1 te montre pi gwo benefis, sijere ke molekil la ka itilize nan konbinezon ak lòt imunoterapi nan pasyan yo.
Amonize efikasite
Ki te dirije pa Ebrahimi-Nik nan Broad Institute ak Baumgartner nan AbbVie, otè sa yo, ansanm ak syantis nan Calico, te dekouvri mekanis nan aksyon nan dwòg la ti molekil, ki ka eksplike poukisa li se tèlman efikas nan bèt eksperimantal. Yo te jwenn ke anpeche PTPN2 ak PTPN1 nan selil timè yo te fè selil sa yo pi sansib a sèten siyal selil iminitè ki te pwodwi pa selil iminitè, epi tou li te fè kansè-batay NK ak selil T pi aktif nan timè bèt ak echantiyon san moun.
Anplis de sa, ABBV-CLS-484 parèt diminye fatig selil T. Selil T yo trete ak molekil sa a rete fonksyonèl epi divize, sa ede kontwole kwasans kansè menm nan sitiyasyon kote selil T nòmalman lite pou yo fè travay yo, tankou nan timè kote enfiltrasyon selil iminitè a pa evidan oswa gaye nan lòt pati nan kò a.
Otè sa yo te jwenn ke ABBV-CLS-484 mennen nan yon ogmantasyon nan siyal JAK-STAT, ki ka ede kenbe selil T aktif epi anpeche yo echwe. Ebrahimi-Nik te di efè fò sa a sou selil T pa te obsève nan lòt imunoterapi, tankou medikaman anti-PD-1.
Li te di, "Lè nou te trete bèt yo ak inibitè ti molekil nou yo, nou te obsève ke popilasyon selil CD8+ T espesifik nan timè yo te pi aktif - yo te pi efikas, plis proliferasyon, ak mwens depwi. yo te trè enpresyone ak sa a."
Chèchè TIDE yo ap travay kounye a ak syantis ki soti nan AbbVie, Calico Life Sciences ak lòt ekip pou konsevwa yon nouvo faz nan esè klinik yo epi idantifye makè repons pasyan yo nan ABBV-CLS-484.
Yates te di, "Eliminasyon anpèchman nan siyal JAK-STAT nan selil T sa yo fè yo trè efikas avyon de gè premye liy, pandan y ap diminye anpil fatig selil T. Pou konnen nou konnen, sa a pa te obsève anvan ak ti molekil imunoterapi. Nou ap chèche anpil. annavan pou aprann kijan sa pral amelyore repons pasyan an."
