Vize "glutamin-adikte" pwopriyete selil kansè yo nan metabolis enèji, yon dwòg ki gen yon estrikti trè menm jan ak glutamin ka oaza bloke reyaksyon miltip glutamin ki enplike, "mouri grangou" selil timè. Nan premye etid klinik yo, DON te montre yon bon efikasite, men etid la te sispann akòz gwo toksisite li nan tisi gastwoentestinal. Kounye a, chèchè nan Johns Hopkins University te fèt yon precurseur dwòg nan DON ki travay sèlman nan selil kansè yo epi ki inaktive nan tisi ki an sante.
Ansyen di "yon dwòg se twa pati pwazon" eksplike dyalektik relasyon konplèks ant efikasite ak efè segondè yon dwòg. Kòm pou dwòg jeneral, apre yo fin antre nan kò imen an, anjeneral sèlman yon ti pati nan aksyon an sou sit la lezyon, ki pa sèlman limite efikasite nan dwòg, men tou, pote sou efè segondè toksik nan dwòg. Nan pwosesis la nan devlopman dwòg, si ensidans la nan reyaksyon negatif pa ka limite, sa vle di echèk nan esè dwòg.
Espesyalman nan jaden an nan dwòg antikansè, espwa a se ke dwòg yo pral touye selil kansè jisteman ase yo pa fè okenn mal nan nòmal, selil ki an sante. An 1913, syantifik Alman Paul Ehrlich, ki te genyen Pri Nobèl, te pwopoze yon konsèp "Magic Bullet" ki te anvizaje livrezon selektif dwòg sitotoksik nan sit timè yo. An 1958, Adrien Albert, yon otorite sou devlopman nan chimi pharmaceutique nan Ostrali, pwopoze konsèp nan "Prodrug", ki se yon lòt fason yo rezoud pwoblèm nan. Sa vle di, dwòg précurseurs ki pa gen aktivite oswa ki ba anpil yo metabolize nan kò a ak Lè sa a, transfòme nan dwòg aktif, konsa tankou amelyore vitès la ak degre nan absòpsyon dwòg nan sikilasyon imen. Amelyore vize, diminye toksisite ak efè segondè.
Nan 2000, syantifik Ameriken Kansè Pwofesè Robert A. Weinberg ak Ameriken byolojis Pwofesè Douglas Hanahan te pibliye premye edisyon "Hallmarks of Cancer" nan Cell, ki dekri karakteristik selil timè yo epi li te site prèske 40,000 fwa. Se bib nkoloji. Nan papye a, yo te idantifye sis karakteristik akeri:
■ Oto-sifizans nan siyal kwasans
■ Ensansibilite nan siyal anti-kwasans
■ Evite apoptoz
■ Potansyèl Replikasyon San Limit
■ Anjojenèz dirab
■ Envazyon tisi ak Metastaz.
An 2011, yo te pibliye dezyèm edisyon "Hallmarks of cancer: The next generation" nan Cell, ki te tounen yon lòt fwa ankò yon travay klasik nan domèn kansè, e yo te site plis pase 63,000 fwa. Dapre premye vèsyon siyati kansè yo, yo te ajoute kat nouvo karakteristik:
Evite destriksyon iminitè ■ Evite destriksyon iminitè
■ Pwomosyon timè Enflamasyon, enflamasyon ak enflamasyon
■ Konsènan Déréglementation Enèjik Selilè
■ Enstabilite ak mitasyon genòm
Chak nan 10 karakteristik yon timè ki diferan de selil nòmal yo ka yon sib pou tretman.
Nan mwa janvye ane sa a, Douglas Hanahan pibliye twazyèm edisyon Hallmarks of Cancer: New Dimentions in Cancer Discovery, ak kat nouvo karakteristik:
Debloke plastisit fenotipik ■ debloke plastisit fenotipik
■ Repwogramasyon epijenetik san mitasyon
■ Microbyom polimòfik
■ Selil senesan
Pami karakteristik sa yo nan selil timè yo, aktivite metabolik selil kansè yo ki diferan de selil nòmal yo rele "efè Warburg". Ekipman enèji a adopte chemen glikoliz ke selil nòmal sèlman itilize nan absans oksijèn pou "fèmante" glikoz nan asid laktik.
Yo nan lòd yo kenbe fonksyon nòmal mitokondriyo, selil kansè yo konte sou lòt eleman nitritif pou satisfè sik asid trikarboxilik atravè yon pwosesis ranblaj pou fè sentèz lipid, pwoteyin ak asid nikleyik ki nesesè pou kwasans timè. Glutamin se asid amine gratis ki pi abondan nan plasma epi li vin sous prensipal enèji pou pwopagasyon selil kansè yo. Fenomèn sa a konnen tou kòm "dejwe glutamin" nan selil kansè yo. Genyen tou prèv ki montre metabolis glutamin jwe yon wòl enpòtan nan envazyon selil timè.
An repons a fenomèn sa a, syantis yo te kòmanse mande si koupe sous glutamin nan timè ta ka gen yon efè anti-kansè. Menm plis enteresan se lefèt ke depandans glutamin prezan nan plizyè kalite timè, ki vle di ke devlopman nan dwòg ki vize mekanis sa a gen potansyèl pou vin yon dwòg antikansè gwo spectre.
DON se youn nan analogue glutamin sa yo izole nan Streptomyces, ki ka anpeche divès kalite anzim ki sèvi ak glutamin nan selil kansè yo, sa ki lakòz selil kansè yo "mouri grangou", pandan y ap amelyore sitotoksisite selil T nan mikroanvironman timè a. DON yo te montre yo gen pwopriyete anti-kansè nan tou de sourit ak imen, men malerezman, sèten rapid renouvle selil ki an sante, tankou sa yo ki pawa zantray la, tou konte sou glutamin. Kòm yon rezilta, DON te montre toksisite menm nan tisi gastwoentestinal ki an sante, sa ki lakòz reyaksyon negatif tankou mukozit, dyare ak senyen gastric, epi li te evantyèlman abandone pou devlopman klinik.
Se konsa, chèchè Johns Hopkins yo te deside modifye chimikman DON, ajoute "gwoup précurseurs" pou dezaktive li epi fè l tounen yon dwòg précurseur ki vize timè, DRP-104. Gwoup précurseurs sa yo ka koupe pa anzim ki abondan nan timè men se pa nan zantray la. Lè sa a, dwòg la ta ka pi byen sib selil kansè yo san yo pa domaje tisi ki an sante. Rezilta yo te pibliye nan Science Advances nan dat 16 novanm 2022 anba tit "Discovery of DRP-104, a tim-targeted metabolic inhibitor prodrug" [4].
Nan sourit, chèchè yo te jwenn ke dòz aktif DON parapò ak DRP-104 te 11 fwa dòz gastwoentestinal la ak 6 fwa dòz plasma a, sa ki lakòz regression timè ki pa gen okenn efè segondè gastwoentestinal. Anplis de sa, chèchè yo te jwenn ke DRP-104 amelyore efikasite imunoterapi anti-PD-1 nan yon fason ki te konte sou CD8 plis selil T. Anplis, sourit yo geri pa DRP-104 monoterapi yo te kapab defann yon retak nan timè a, sijere ke metòd la te kapab bati memwa iminitè. DRP-104 te pi byen vize pou timè yo pase JHU-083, yon lòt précurseur DON ki te devlope pa menm ekip la.
Otè etid Dr Barbara Slusher, direktè Pwogram Dekouvèt dwòg nan Johns Hopkins University, te di ke gen espwa ke desen dwòg precurseur menm jan an ta ka aplike nan lòt dwòg ki te echwe nan esè klinik akòz pwoblèm toksisite. Pandan se tan, DRP-104 te antre nan esè klinik faz I/II atravè Etazini yo ki baze sou pèfòmans ekselan li nan esè preklinik, epi li espere yo dwe itilize kòm yon sèl ajan oswa an konbinezon ak imunoterapi pou tretman solid avanse. timè.
