Intwodiksyon
Kòm maladi neurodegenerative ki pi lajman rekonèt, pa te gen okenn tretman efikas pou maladi alzayme a. Sou 3 jen, yon atik ki te pibliye sou Nature Neuroscience te revele ke kòz maladi alzheimer a (AD) se maladi asidifikasyon lizozomal la, ki se pi plis chans yo dwe fèmen nan verite a. Sepandan, sa a se pa yon ti distans soti nan devlopman final la nan dwòg pou maladi alzayme a.
Karakteristik chanjman neropatolojik nan sèvo AD yo enkli, a Plak amiloyid ki fòme pa depo pwoteyin, tangle neurofibrillary (agregate intraselilè ki konpoze de pwoteyin tau ipèfosforil), pèt sinaptik ak atrofi, rediksyon selektif nan sistèm nerotransmeteur (tankou asetilkolin) ak kò Lewy (kèk ka), ki mennen nan dezòd enfòmasyon. echanj ant newòn e menm lanmò nan newòn, epi finalman mennen nan anons. Se poutèt sa, panse aktyèl la nan devlopman dwòg sitou konsantre sou clearance Pwoteyin amiloid (a Pwoteyin), reglemante pwoteyin tau, ak doulè (inibitè asetilkolinesteraz), men nan dènye ane yo, gen tou kèk nouvo mekanis ak tretman AD, tankou teyori enflamasyon, terapi selil souch ak terapi jèn. neropatoloji maladi alzayme a gen ladan anpil pwoteyin amiloid- (A ) Plak amiloid ekstraselilè nan oligomè ak tangle intraneuronal ki gen fosforilasyon tau. Mikroglia ak astwosit yo aktive, ki mennen ale nan gaye neroenflamasyon ak neropatoloji. A Ipotèz kaskad pwoteyin a Pwoteyin se eleman prensipal pwoteyin nan plak difize ak neroenflamatwa, ki soti nan proteolysis nan pwoteyin précurseur amiloid (APP). App se yon kalite 1 pwoteyin transmembrane entegre ak yon Pati C-tèminal la entegre nan manbràn selilè a. Jenere yon Pwoteyin mande pou de etap idwoliz pwoteyin youn apre lòt, ki premyèman detèmine pa - Sekretè anzim nan yon Rejyon N-tèminal nan sekans lan fen aplikasyon an, pwodwi yon ti kras pi kout N-tèminal idrosolubl (aplikasyon ） Ak amiloid C-tèminal fragman (C99), - Klivaj C99 pa secretase degaje 50 résidus nan C-tèminal aplikasyon an, yo rele aplikasyon intracellular domèn (AICD) ak yon .
Nan pwosesis dekonpozisyon li yo, lizozòm nan selil yo pran pi fò nan travay la. Twoub asidifikasyon lizozomal mennen nan erè selilè nan pwodiksyon an nan yon Pwoteyin nan pa ka dekonpoze nòmalman, epi Lè sa a, sipòte lizozom nan, sa ki fè selil la rupture ak yon Pwoteyin nan lage andeyò selil la ak plis fòme plak.
A Pwoteyin yo ka deklanche yon seri siyal kaskad. Etid yo te jwenn ke yo ka diminye plastisit sinaptik (karakteristik fòs koneksyon sinaptik reglabl (lage nerotransmetè, kalite sansib selil k ap resevwa sinaps, elatriye) oswa diminye dansite sinaptik atravè fason sa yo. 1. Li mare nan pwoteyin priyon selilè (PrPC) , aktive Fyn kinaz, ak Lè sa a, vire sou anpèchman alontèm nan sinaps (LTD) atravè NMDA kalite glutamate reseptè (NMDAR) chemen 2. Chemen ki pa NMDAR fòme yon konplèks ternary ak PrPc ak metabotropic glutamate 5 reseptè (mglu5rs), sa ki lakòz nan plastisit sinaptik ki gen pwoblèm ak diminye dansite sinaptik. 3. A Akimilasyon nan pwoteyin tau ka endirèkteman mennen nan akimilasyon ak difizyon nan pwoteyin tau nan rejyon nan sèvo. 4,A Pwoteyin ka anpeche reseptè asetilkolin (AChR), pwovoke Ltd, epi mennen nan anpèchman transmisyon sinaptik. Sitiyasyon aktyèl la nan rechèch ak devlopman dwòg lè l sèvi avèk antikò monoklonal pou mare ekstraselilè a Pwoteyin monomè / total idrosolubl (metòd ki pi endikap kounye a) pou anpeche polymérisation li yo oswa ankouraje chemen siyal en. Dwòg reprezantan yo se aducanumab nan Baijian, donanemab nan Lilly ak crenezumab nan Roche. Men, dapre yon Teyori kaskad siyal, nan yon Pwodiksyon pwoteyin ak pwosesis degradasyon gen opòtinite pou rechèch ak devlopman dwòg. Koulye a, gen kèk rechèch dwòg ak devlopman ki vize a app yo pwodwi yon Pwosesis pwoteyin - Secretase epi devlope inhibiteur li yo (beta secretase inhibitor/bace), tankou mh-84 nan Frankfurt University ak mbi-10 nan MSD. Sepandan, sa yo se kounye a nan etap rechèch pre klinik la, e gen toujou yon fason lontan yo ale anvan yo vin yon medikaman patant. Genyen tou lòt direksyon rechèch, tankou yon Inibitè agregasyon (asid trimerik, sharinositol, pbt2) a Antijèn (AN-1792, vanutide, ad02, cad-106) anti-A Antikò poliklonal (imunoglobulin) - Inibitè sekretaz (begacestat, semagacestat ak avagacestat) - Regilatè anzim sekretè (tarenflurbil) - Site amiloid précurseur pwoteyin lyase (bace) inhibiteurs (ly2811376, ly2886721, azd3839, verubecestat, atabecestat, ak lanabecestat). Bloke chemen en li yo ka itilize tou kòm yon nouvo lide pou devlopman dwòg AD. Pou egzanp, yon atik ki te pibliye sou syans nan dat 1ye jen ane sa a te revele ke modulatè alosterik silans (SAM) mglu5rs (bms-984923, Bristol Myers Squibb) ka ranvèse pèt sinaptik nan sourit alzayme a. Genyen tou dwòg NMDA devlope pou chemen NMDAR la. Malgre ke dwòg sa a gen yon bon efè sou amelyore nerokognisyon, li fasil lakòz depresyon. Ipotèz pwoteyin Tau tau se youn nan pwoteyin ki asosye ak mikrotubul (kat) ki estabilize mikrotubul newòn, sitou nan axons (konpare ak MAP2 dendritik somatik). Transmisyon enfòmasyon ant newòn yo depann de mikrotubul yo kòm òbit la, ak pwoteyin tau konbine avèk mikrotubul yo pou kenbe estabilite li yo. Lè sit kle tau a fosfò (sitou ser262 oswa ser214), tau lage soti nan mikrotubul yo mare, sa ki lakòz rupture mikrotubul ak agrégation tau nan elis pè (PHF). Tau hyperphosphorylation ak tangle neurofibrillary yo se eleman kle nan patoloji AD epi yo kwè ke yo te koze pa en nan sèvo imen an. Patoloji sinaptik kondwi, ak yon Synergism pou plis pèt sinaptik.
Sit fosforilasyon kle tau a gen yon domèn N-tèminal asid, yon domèn entèmedyè debaz ak pwolin rich, yon domèn debaz ki gen twa oswa kat repete entèn, ak yon domèn C-tèminal. Li ka fosforile nan plizyè sit, kèk nan yo ki kontwole pwopriyete lye mikrotubule li yo. Plizyè motif ser pro oswa thr Pro ki parèt nan de rejyon sou tou de bò sekans repete entèn la gen sèlman yon efè modere sou entèraksyon mikrotubul tau, men yo ka itilize kòm yon zouti dyagnostik pou fosforilasyon anons tankou tau. Li se tou yon sib nan prolin dirije kinaz, tankou glycogen synthase kinase 3, cyclin depandan kinase Cdk5 oswa MAP kinaz. Lòt sit gen ladan pwoteyin kinaz A (tankou ser214), mikrotubule afinite reglemante kinaz (mak, nan kxgs motif, ki gen ladan ser262, ser356), oswa sib nan Ca 2 plis / calmodulin depandan pwoteyin kinaz (ser416). Rechèch ak devlopman lide nan pwoteyin tau
Anpil sit fosforilasyon nòmal yo sitiye sou motif ser pro oswa thr Pro, kidonk divès antikò devlope pou ad tau reyaji ak sit fosforilasyon sa yo. Dènyèman, etid asosyasyon genomic-lajè yo te montre ke akimilasyon nan neuroinflammation se yon faktè risk jenetik ki medyatè aparisyon ak pwogresyon nan AD. Nan syans imen, plis pase 25 loci jenetik yo asosye ak risk pou AD, pi fò nan yo sitou eksprime nan microglia ak ki gen rapò ak neroenflamasyon. Neuroinflammation ka ankouraje yon Pwodiksyon pwoteyin ak fosforilasyon tau pwovoke. Neuroinflammation ak chemen en li yo a Microglia alantou plak la aktive nan yon eta pro-enflamatwa epi sekrete interleukin (IL) -1 . IL-1 Ankouraje pwoteyin précurseur amiloid idrosolubl (Sapp) nan newòn Jenerasyon, Sapp Lè w aktive faktè nikleyè kappa B (NF-κ B) Pro-il-1 nan microglia transdiksyon siyal Jenerasyon nan. An menm tan an, a Aktive kò enflamatwa NLRP3, pwodui kaspas aktive-1 nan procaspase inaktive-1, epi lakòz mikroglia sekrete IL-1 . Sik sa a fè evènman neroenflamatwa kwonik ak pwovoke ipèfosforilasyon tau ak rediksyon nan pwoteyin sinaptik nan newòn pa aktive p38 mitogen aktive pwoteyin kinaz (p38 MAPK). Faktè pro-enflamatwa reprezantan ki reglemante neroenflamasyon mikroglia nan maladi alzayme a (AD) ipotèz rechèch neropatoloji yo se faktè regilasyon ki gen rapò ak mekanis neroenflamatwa AD, ki gen ladan selil mwèl zo -2 (TREM2) transmembrane pwoteyin (rediksyon nan klivaj idrolitik li yo pral agrave neroenflamasyon epi li se yon regilatè nan aktivite microglia nan sèvo), leucine repete sekans (NLR) rich nan domèn obligatwa nukleotid ak domèn pirin 3 (NLRP3), Apoptoz ki gen rapò ak dot tankou pwoteyin (ASC), CD33 ak CD22 ki gen rekritman kapase. domèn (ASC). Omeyostaz kalsyòm regilatè nan sèvo a, microglia se kalite ki pi abondan nan selil iminitè, kontablite pou plis pase 80 pousan nan tout selil iminitè. Omeyostaz kalsyòm se pre relasyon ak aktivasyon microglia, a Ogmante nivo kalsyòm intraselilè, ki an vire kontribye nan aktivasyon kò enflamatwa NLRP3 nan microglia. Wòl nan pwoteyin fanmi regilatè omeyostaz kalsyòm (calhm, CALHM1, calhm2 ak calhm3) te atire pi plis ak plis atansyon nan domèn rechèch AD. Nan sourit knockout calhm2, a Sedimantasyon ak nero-enflamasyon yo te redwi anpil, epi yo te soulaje defisyans mantal ki gen rapò ak piblisite. Terapi jèn apoE4 kounye a te idantifye ke jèn ki gen rapò ak anons se mitasyon jèn ApoE, espesyalman jèn apoE4. Wòl jèn sa a ka refere li kòm yon zouti! Cell pibliye yon atik sou mekanis apoE4 ki lakòz maladi alzayme a. Kounye a, gen tou kèk esè klinik ki vize sou jèn sa a. Peroxisome proliferator aktive reseptè Coactivator-1 （PGC-1 ） PGC-1 Sitou patisipe nan règleman yo - Pwodiksyon anzim 1 klivaj APP (BACE-1), ki responsab pou yon Pwodiksyon de. Youn nan enplike ekspoze a hpgc-1 Esè klinik sourit transjenik APP23 te montre ke memwa sourit yo te amelyore epi depo amiloid yo te redwi. Anplis de sa, akòz ekspresyon an ogmante nan NGF ak faktè nerotwofik ki sòti nan sèvo, crispr / cas9ad tou gen yon efè neuroprotective. Crispr/cas9ad gen baz jenetik sansiblite nan app, PSEN1 ak mitasyon jèn psen2. Li gen rapò tou ak ekspresyon alèl apoE4. Loki jèn sa yo ka itilize kòm sib terapetik. Kounye a, te gen kèk etid tretman vize ki itilize CRISPR, jan sa a:
Rezime
Plis ak plis prèv montre ke anons se yon maladi etewojèn ki te koze pa divès kalite mekanis fizyopatoloji pi lwen pase dogmatik tipik. Pou egzanp, jiska yon tyè nan pasyan klinikman dyagnostike ak anons pa gen yon Akimilasyon, ak anpil pasyan dyagnostike ak anons nan byopsi postmortem pa t 'montre defisyans mantal. Teyori aktyèl yo kwè ke maladi alzayme a ka gen diferan kòz maladi tankou kansè, kidonk idantifye biomake molekilè nan anons yo distenge diferan subtip yo ka kle nan devlope dwòg pi efikas, ak nan lavni an, dwòg pou tretman maladi alzayme a ak kòz diferansye. pral fleri.
