EZHARMIA Daiichi Sankyo a (Valemetostat, valmetostat) (DS-3201, DS-3201b) te fèk apwouve nan Japon pou tretman lesemi refractory ak kansè lenfatik, vin premye inibitè doub nan EZH1/2 resevwa apwobasyon regilasyon.
Valmetostat, yon premye klas inibitè doub nan EZH1/2, te montre aktivite nan tou de T-selil ak B-selil lenfom, sa ki fè li yon standout nan mitan dwòg lenfom, depi vas majorite a sèlman trete youn oswa lòt la. Esè klinik yo te montre ke valmetostat te retresi timè nan 48 pousan nan pasyan yo, ki gen ladan 20 pousan ki pa te gen okenn siy kansè apre tretman an.
Nan Lachin, HH2835, yon dwòg domestik ki vize menm sib la, ap sibi tou esè klinik nan tou de Lachin ak Etazini. Dwòg sa a se yon nouvo, trè efikas ak espesifik inibitè doub nan EZH1/2 ansanm devlope pa Haihe Biyoloji ak Shanghai Enstiti nan Materia Medica, Chinwa Akademi Syans. Kounye a, li se sèl inhibitor EZH aplike pou rechèch klinik nan Lachin.EZH1 ak EZH2, tou de methyltransferases histone, se pi gwo regilatè epigenetik. Dwòg epijenetik yo ka sanble pa abitye, men yo te etidye pou plis pase 50 ane.
Ki sa ki epigenetik?
Epigenetics se yon konsèp ki koresponn ak jenetik. Epigenetics defini kòm "kòd la regilasyon ki detèmine ekspresyon jèn yo epi yo ka eritye stab san yo pa chanje sekans nan genomic". Kondansasyon chromatin, fòmasyon estrikti rilaks, ak tranzisyon ant eta louvri ak fèmen bay yon mekanis regilasyon pi lwen pase sekans ADN nan tèt li, sètadi règleman epigenetik.
Selil timè yo anjeneral itilize mekanis regilasyon epigenetik pou aktive pwogram ekspresyon onkojèn yo. Kontrèman ak chanjman jenetik, chanjman epijenetik yo revèsib epi yo pa chanje sekans ADN nou an, men yo ka chanje fason kò nou li sekans ADN. Chromatin se youn nan premye objektif terapetik kansè yo idantifye. Osi bonè ke ane 1970 yo, syantis yo te kòmanse konsepsyon dwòg diferansyasyon ki chanje chromatin an asosyasyon ak metilation ADN.
Pandan ke konpoze ki soti nan diferan sous, ki gen ladan medikaman Chinwa èrbal, manje ak bwason, fè egzèsis efè sante benefisye atravè mekanis ki afekte epigenom nan ak ekspresyon jèn pandan maladi patojèn. Lè yo vize sa yo rele epigenetic "lektè," "otè," ak "gonm," pwodwi chimik yo ka ranvèse siyati epigenomic nòmal nan selil kansè yo ak etap prekansè. Kidonk, dwòg sa yo bay avni pou entèsepte kansè nan swa prevantif oswa estrateji ki ka geri/terapetik. Pifò etid anvan yo te konsantre sou ekriven (egzanp, histon acetyltransferases) ak gonm (egzanp, histon deacetylases), ak mwens atansyon peye lektè epigenetic (egzanp, histon methyltransferases).
Li pa t 'jouk 2012 ki pi popilè jèn "molekil switch" JQ1 sentèz pa Harvard syantis Jun Qi te devlope kòm yon inibitè epigenetic "lektè", oaza vize manm fanmi BET BRD4. Esè klinik ki itilize JQ1 kòm yon sèl ajan oswa nan konbinezon ak terapi estanda nan swen yo te montre efikasite antitumoral, men enkyetid sou toksisite oswa rezistans dwòg mande pou plis devlopman nan pwochen jenerasyon dwòg vize objektif epigenetik ki gen rapò.
Estrateji devlopman dwòg epijenetik
Dr Jun Qi dènyèman te pibliye yon revizyon nan nimewo espesyal "Epigenetics 2022" nan Journal of Medicinal Chimi, diskite sou divès kalite estrateji konsepsyon dwòg pou lektè epigenetic vize histone methyltransferases (HMTs) nan senk ane ki sot pase yo, ki gen ladan inibitè ki pa kovalan, inibitè kovalan, inibitè PROTACs, elatriye. Ekspresyon nòmal nan histon methyltransferases (HMTs) ka mennen nan metilasyon nòmal nan pwoteyin jenomik ki gen rapò ak kansè, kidonk ankouraje tumorigenesis. Methyltransferases Histone yo asosye ak rezistans chimyoterapi ak eksitasyon iminitè, ki fè anzim sa yo potansyèl sib ki ka geri, ak ti molekil vize nan pwoteyin sa yo bay avni pou devlopman nan nouvo dwòg nan terapi kansè.
Histone methyltransferases (HMTs) yo klase nan de gwoup: lysine methyltransferases (KMTs) ak arginine methyltransferases (PRMTs). Deregleman nan KMT yo te lye ak kòz yo nan anpil maladi, tankou kansè, maladi sante mantal, ak maladi devlopman. KMT yo ka divize an domèn ki gen seri ak domèn ki pa SET. Domèn SET se yon domèn enpòtan nan histone methyltransferases, ki responsab pou aktivite anzimatik nan methyltransferases, ki gen ladan SUV39, SET1, SET2, EZH (EZH1 ak EZH2 yo te commercialisés), RIZ (PRDM, SMYD, SUV420) ak lòt fanmi yo. Sepandan, gen kèk pwoteyin san domèn SET, tankou DOT1L pwoteyin. DOT1L se yon histone methyltransferase li te ye pou vize pozisyon histon H3K79 la. Pandan deseni ki sot pase a, pwogrè enpòtan yo te fè nan devlope dwòg ki vize KMT ki enplike nan methylation histon ak règleman epigenetik. Premye nan inibitè sa yo, tazemetostat, te apwouve an 2020 pou tretman sarkòm epitelioid ak lenfom folikulèr e li kounye a nan faz 3 esè klinik nan Lachin.
Kounye a, yo te idantifye nèf espès PRMT nan mamifè yo. Dapre aktivite katalitik yo, yo ka divize an twa kategori: monomethylation (MMA) nan arjinin, asimetri methylation (ADMA) oswa simetrik dimethylation (SDMA) nan arjinin. Kalite I PRMTs (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6, ak PRMT8) pwodwi mono-oswa asimetri dimethylated arginine (ADMA), Kalite II PRMTs (PRMT5 ak PRMT9) pwodwi mono-oswa simetrik dimethylated arginine (SDMA). Tip Ⅲ PRMT7, sepandan, pwodui sèlman MMA. Akòz ogmante enpòtans manm fanmi PRMT nan divès kalite kansè, tiyo nouvo dwòg gen yon kantite inibitè selektif ki vize manm fanmi PRMT. PRMT4, PRMT5, ak PRMT7 te vin de pli zan pli pwomèt objektif ki ka geri ou, menm jan twòp ekspresyon ak disregulation nan pwoteyin sa yo te rapòte ankouraje tumorigenesis nan yon seri de kansè solid ak san. Anzim sa yo ta ka itilize pa sèlman kòm sib pou monoterapi, men tou nan estrateji konbinezon simonte rezistans dwòg ak ranfòse repons iminitè yo.
Inibitè miltip vize EZH2, DOT1L, ak plizyè manm fanmi PRMT yo te devlope avèk siksè oswa yo nan esè klinik. Pa egzanp, pinometostat inibitè DOT1L Epizyme a (EPZ-5676) te antre nan esè klinik yo, men aktivite klinik li pa t wo. G9A inibitè EZM8266, PRMT5 inibitè, elatriye.
Ki pa-nukleoside DOT1L inhibitor DC _L11 te rapòte tou pa Shanghai University of Syans ak Teknoloji nan Lachin. Yo te rapòte dènyèman yon kantite inibitè PROTAC ki vize HMT pou simonte defisi inibitè yo. Tazemetostat), ki imite estrikti SAM. Gsk126-depresè ki baze sou yo te plis kapab degrade EED ak SUZ12 pase inibitè EZH2, epi anplis, yo te montre degradasyon konplè nan EZH2 elimine fonksyon onkojenik li yo, ki gen ladan methylasyon redwi, yon feat pa reyalize pa inibitè EZH2 aktyèl yo.
konklizyon
Ti inibitè molekil ak depresè ki vize HMT yo te montre gwo potansyèl pou tretman kansè. ke eta ak medyatè nan repons dwòg pral mennen nan plis devlopman ak rafineman nan konpoze sa yo.
An menm tan an, pwogrè ak ogmante disponiblite platfòm tès depistaj konpoze ki gen gwo debi yo te elaji anpil seri potansyèl inhibiteurs selektif HMT ki deja egziste. Anplis de sa, metòd chimi enfòmatik, ki gen ladan itilizasyon estrikti kristal ak debakadè molekilè, te bay plis zouti pou dekouvèt dwòg.
Malgre pwogrè enteresan nan devlopman konpoze ki vize HMT, sond modifikasyon epigenetik an jeneral toujou tonbe kout an tèm de tan ki nesesè pou efikasite konpoze konpare ak inhibiteur kinaz ak chimyoterapi konvansyonèl yo. Nan lòt men an, pwogrè tretman epigenetik toujou konsantre sitou sou timè ematolojik, ak plis travay bezwen pou timè solid.
Nesans la nan epigenetik te prèske 50 ane, ak rechèch ki gen rapò a ap vin pi fon ak pi fon. Byenke gen kèk twou vid ki genyen nan konesans yo te ranpli, plis kesyon ap parèt. Yon lòt defi se ke pifò chanjman epigenetik yo se mitasyon pèt fonksyon, ki difisil pou trete. Medikaman epijenetik yo ka travay pi byen nan konbinezon ak chimyoterapi klasik, dwòg vize, lòt dwòg epigenetik, ak inibitè pòs iminitè pase yo fè poukont yo.
An konklizyon, pwoteyin ki gen rapò epigenetik reprezante yon klas enpòtan nan objektif terapetik. Lè nou konsidere gwo kantite sib potansyèl yo, li nesesè sistematikman dekouvri ak valide sib potansyèl dwòg pou devlopman dwòg pou reyalize efikasite ideyal.